PDE3A-modulaattorit – uusi hoitovaihtoehto sarkoomiin

Filosofian tohtori Kirsi Toivanen totesi väitöstilaisuudessaan marraskuun alussa, että PDE3A-modulaattorit voivat tarjota uuden hoitovaihtoehdon myksoidiseen liposarkoomaan, GIST:iin ja leiomyosarkoomaan. Yhdistelmähoito BCL2-perheen inhibiittorin kanssa tehostaa syöpäsolujen ajautumista solukuolemaan. Työn aikana luotu ihonalaisesti annosteltava anagrelidiformulaaatio voisi mahdollistaa harvemman annostelun sekä vähentää haittavaikutuksia.

Istahdimme Kirsin kanssa kahvikupposen äärelle keskustelemaan hänen polustaan sarkoomatutkimuksen pariin sekä väitöskirjatutkimuksestaan.

Miten päädyit tekemään väitöskirjasi sarkoomista?

Aloitin väitöskirjatutkimukseni tammikuussa 2020 professori Tom Böhlingin tutkimusryhmässä Böhlingin ja dosentti Harri Sihton ohjauksessa. Sihton aikaisemmista tutkimuksista oli kerättynä liposarkoomapotilassarja, josta oli tehty vasta transkriptonianalyysi eli katsottu, mitkä geenit ilmentyy korkeasti tietyissä liposarkooman alatyypeissä verrattuna muihin pahanlaatuisiin kasvainkudoksiin ja normaaleihin kudoksiin. Tuloksista huomattiin, että PDE3A (fosfodiesteraasi 3A) ilmentyi liposarkooman tietyssä alatyypissä.

PDE3A:n potentiaali hoitokohteena sarkoomissa oli jo havaittu Sihton ja hänen aiemman väitöskirjatyöntekijänsä toimesta.

Dataa oli siis valmiina tutkimusprojektia varten ja tieto, että tätä asiaa pitää tutkia lisää. Siitä sain itselleni aiheen.

Huomasin tutkimuksen aikana, että mitä syvemmälle pääsin aiheessa ja mitä paremmin ymmärsin isomman kuvan, sitä paremmin syntyi uusia ideoita, mitä kaikkea voisi tutkia ja sitä mielenkiintoisemmaksi tutkimustyö tuli.

Mitä väitöskirjatutkimuksesi käsittelee?

PDE3A-modulaattorit tappavat soluja, joissa ilmenee yhtä aikaa suuria määriä kahta proteiinia; PDE3A:ta ja SLFN12:ta. Näitä proteiineja ei ilmenny samanaikaisesti normaaleissa soluissa lukuun ottamatta soluja, joista rakentuu verihiutaleita.

Sen sijaan näitä proteiineja näyttäisi ilmentyvän samanaikaisesti ja poikkeuksellisen paljon erityisesti kolmessa sarkoomatyypissä: ruuansulatuskanavan stroomakasvaimissa (GIST), myksoidisessa liposarkoomassa ja leiomyosarkoomassa. PDE3A-SLFN12:een kohdentuvia lääkkeitä voitaisiin käyttää täsmälääkkeinä näiden sarkoomakasvainten hoitoon, aiheuttaen samalla mahdollisimman vähän vahinkoa normaaleille soluille.

Muut solut ovat aika lailla turvassa, koska näitä proteiineja ei näyttäisi ilmentyvän paljon samaan aikaan muissa soluissa.

Tutkimuksessani keskityin anagrelidiin, joka on toistaiseksi ainut kliinisessä käytössä oleva PDE3A-modulaattori. Anagrelidi on tarkoitettu verihiutaleiden liikatuotannon hoitoon.  

Miten anagrelidi toimii?

PDE3A-SLFN12-modulaattoreiksi kutsutut yhdisteet toimivat eräänlaisina molekulaarisina liimoina muodostaen sytotoksisen kompleksin PDE3A- ja SLFN12-proteiinien välille. Tämä kompleksi on toksinen syöpäsoluille, aiheuttaen solustressiä eli solusyklin pysähtymistä ja solukuolemaa. Böhlingin tutkimusryhmässä on työn alla tarkempi tutkimus siitä, millaisia muita proteiinikytköksiä kompleksin muodostumisen yhteydessä tapahtuu.

PDE3A:n taso voi joissakin liposarkoomatapauksissa jäädä kohonneesta tasostaan huolimatta matalammaksi, mikä saattaa heikentää PDE3-modulaattorien tehoa. Siksi synergistisissä lääketutkimuksissa haettiin lääkeyhdistelmiä, mitkä vahvistaisivat anagrelidin tehoa.

Mitä synerginen lääketutkimus tarkoittaa?

Keskityin tutkimuksessani BCL-XL-inhibiittoriin, joka estää BCL2-perheen BCL-XL-proteiinin toimintaa. Teoria on, että kun PDA3A-modulaattoria annetaan solulle, se aiheuttaa stressiä. Kun tähän lisätään BCL2-perheen inhibiittori, siirtyy tasapaino enemmän solukuoleman puolelle, mikä puskee solun kuolemaan.

Tutkimuspaneelissa oli 526 lääkeainetta, joista osa oli perinteisiä, käytössä olevia lääkkeitä ja osa kokeellisia lääkkeitä, jotka eivät vielä ole kliinisessä käytössä. Tutkimus tehtiin FIMM’llä (Institute for Molecular Medicine Finland).

Sanoit, että loitte tutkimusryhmässä myös uuden lääkeformulaation. Kerrotko siitä?

Ainoa kliinisessä käytössä oleva PDE3A-modulaattori, anagrelidi, imeytyy ja poistuu elimistöstä nopeasti. Siksi viimeisessä osatyössä kehitettiin uusi ihon alle annosteltava anagrelidiformulaatio.

Anagrelidiformulaation farmakokinetiikkaa ja tehoa tutkittiin hiirissä, joihin on viety potilasnäytteestä peräisin oleva kasvainpala ihon alle. Lääkehoidon aikana kasvainten kasvua mitataan ja lopuksi ne analysoidaan molekyylitasolla. Hiirimalli ei täysin vastaa ihmiskehoa, mutta se antaa viitteitä siitä, miten kasvain käyttäytyy kehossa ja pääseekö lääke vaikuttamaan kasvaimeen saakka.

Mitä tutkimusmenetelmiä käytitte?

PDE3A-modulaattoreiden ja näiden yhdistelmien potentiaalista hoitotehoa tutkittiin muun muassa

• Potilaskudosnäytteistä, joita värjättiin vasta-aineisiin perustuvin menetelmin. Tavoitteena oli selvittää, miten paljon tiettyjä proteiineja ilmenee ja missä kudoksen osassa.
• Solulinjoista, jotka on tehty potilaiden kasvainnäytteistä. Näissä selvitimme eri lääkkeiden tehoa sekä mitä soluissa tapahtuu molekyylitasolla lääkealtistuksessa.
• Hiirissä, joiden ihon alle on laitettu kasvamaan potilasperäisiä kasvainpaloja. Kasvainten kasvun muutosten lääkekokeiden aikana voidaan katsoa ennakoivan lääkkeiden mahdollista tehoa potilaissa.

Kun väitöskirjasi on valmis, olisiko jo mahdollista siirtyä kliinisiin tutkimuksiin uuden lääkeformulaation kanssa?

Anagrelidin turvallisuusprofiili on jo kartoitettu jo useissa kliinisissä kokeissa. Uusi anagrelidiformulaatio tehtiin tiiviissä yhteistyössä Sartar Therapeutics’n kanssa ja kliinisen tutkimusvaiheen käynnistäminen sen osalta on työn alla.

Mikä merkitys väitöskirjan tekemisellä ja tohtoriksi väittelemisellä on sinulle?

En ollut koskaan ajatellut akateemista uraa, vaan sattumusten kautta olen nyt tässä tilanteessa. Biokemiaa opiskellessa graduni aihe liittyi munasarjakarsinoomaan. Valmistuttuani sarkoomat olivat minulle nimellisesti tuttuja, mutta ne eivät olleet erityisesti mielessä töitä hakiessani. Väitöskirjan tekeminen on hieno saavutus, mutta samalla ajattelen, että se on vaan työtä siinä missä muutkin työt, ja samalla valmistun tohtoriksi. Ehkä osaan arvostaa uutta tutkintoani, kun olen sen saanut.

Toiveeni on päästä lääkeregulaation tai lääkekliiniseen tutkimustyöhön. Perustutkimuskin on mielenkiintoista, mutta olisi kiva päästä soveltamaan. Esimerkiksi potilaiden skriinaus, ketkä voisivat hyötyä lääkeaineista?

Filosofian maisteri (biokemia) Kirsi Toivanen (kuvassa oikealla) väitteli 7.11.2025 filosofian tohtoriksi aiheenaan Therapeutic potential of phosphodiesterase 3A modulators and their synergistic compound combinations in the treatment of soft-tissue sarcomas. Vastaväittäjänä toimi professori Zoë Walters, Southamptonin yliopisto (kuvassa vasemmalla), ja kustoksena oli professori Tom Böhling.

Lue myös Kirsin tutkimukseen liittyvä artikkeli FORTRESS-verkosto edistää sarkoomien kansainvälistä tutkimusyhteistyötä | Sarkoomarahasto