Sarkoomien ligandomin kartoitus edesauttaa kohdennettujen immuunihoitojen kehitystyötä

Syövän immuunihoidot, joissa kehon omaa immuunipuolustusjärjestelmää autetaan kääntymään syöpää vastaan, ovat nousseet merkittäväksi hoitomuodoksi useissa eri syöpätyypeissä. Sarkoomien hoidossa immuunihoitojen käyttö on kuitenkin edelleen rajallista ja monesti toivottua hoitovastetta ei saavuteta. Sarkoomarahaston Eka-apurahan saanut, väitöskirjatutkija, proviisori Suvi Karumo porautuu tutkimuksessaan aiempaa tarkemmin sarkoomasolujen ominaisuuksiin sekä syöpien immuunijärjestelmältä piiloutumisesta eli immuunipaosta johtuvan hoitoresistenssin mekanismeihin, jotka ovat merkittävä haaste sarkoomien hoidossa.

Sarkoomissa on vaikea saada aikaan riittävä immuunipuolustusreaktio

Syövän immuunihoitoihin, joissa kehon omaa immuunipuolustusjärjestelmää autetaan kääntymään syöpää vastaan, lukeutuvat esimerkiksi immuunivasteen vapauttajat (checkpoint inhibitors), T-soluhoidot, onkolyyttiset virukset sekä syöpärokotteet.

Sarkoomien hoidossa immuunihoitojen käyttö on edelleen rajallista ja monesti toivottua hoitovastetta ei saavuteta. Sarkoomat ovat usein immunologisesti ”kylmiä”, jolloin syöpäsolut kykenevät piiloutumaan immuunisoluilta ja kasvaimessa ei saada aikaan tarpeeksi voimakasta immuunipuolustusreaktiota riittävän hoitovasteen saavuttamiseksi. Lisäksi sarkoomien tutkimusta vaikeuttavat niiden moninaiset alatyypit ja tapausten harvalukuisuus.

Sarkoomien immuunijärjestelmän piiloutumisen avain löytyy ligandomia tutkimalla

Tärkeässä roolissa kehon oman immuunipuolustuksen aktivoinnissa ja kohdentamisessa ovat solujen pinnan HLA-molekyylien esittelemät peptidiantigeenit. T-solujen tunnistaessa elimistölle vieraan HLA-antigeeniyhdistelmän immuunipuolustusjärjestelmämme vaste voi aktivoitua tarkasti näitä soluja vastaan. Yksinomaan syöpäsolujen pinnalla esiintyvät antigeenit eli neoantigeenit ovat erityisen kiinnostuksen kohteena immuunihoitojen kehityksessä, sillä niiden avulla immuunivaste voidaan opettaa väistämään terveitä kudoksia.

Peptidiantigeenien joukkoa eli ligandomia kartoittamalla saadaan myös tietoa syövän ominaisuuksista ja käyttäytymisestä, joiden ymmärtäminen on keskeistä uusien syöpähoitojen kehittämisessä. Ligandomin avulla voidaan selvittää myös syöpien immuunijärjestelmältä piiloutumisesta eli immuunipaosta johtuvan hoitoresistenssin mekanismeja, joka on merkittävä haaste myös sarkoomien hoidossa.

Uudella tutkimusmenetelmällä nopea, monipuolinen analyysi jopa hyvin rajallisesta tutkimusmateriaalimäärästä

Karumo on tutkimushankkeessaan kartoittanut useiden eri sarkoomatyyppien ligandomia hyödyntäen Helsingin yliopistossa keksittyä ainutlaatuista PeptiCHIP-teknologiaa, jolla peptidiantigeenit voidaan eristää alle tunnissa häviävän pienistä näytemääristä, kuten neulabiopsioista saatavista syöpäsoluista (lähdeviitteet1 ja 2). PeptiCHIPin avulla eristettyjen peptidiantigeenien aminohappojärjestys määritetään massaspektrometrian avulla ja lisäksi tuhansien tunnistettujen antigeenien kykyä aiheuttaa immuunivaste syöpäkasvaimessa voidaan ennustaa algoritmeja hyödyntäen, koko prosessin kestäessä vain vuorokauden. Tutkimusprosessissamme samasta näytteestä voidaan kartoittaa esimerkiksi syöpäsolujen proteiinit sekä solujen viesti- ja rakennusohjemolekyyli RNA, joiden avulla syöpäsolujen käyttäytymistä ja immuunitoimintaa voidaan tarkastella syvällisemmin.

”PeptiCHIP-näytteenkäsittelymenetelmän etuna onkin sen äärimmäisen herkkyyden ja nopeuden ohella sen mahdollistamien analyysien monipuolisuus, sillä näin arvokasta ja usein hyvin rajallista tutkimusmateriaalia – kuten harvinaisista sarkoomista eri maissa kerättyjä näytteitä – voidaan hyödyntää mahdollisimman kattavasti tutkimuksen ja lääkekehityksen tukena. Teemmekin aktiivista yhteistyötä sekä kotimaisten että kansainvälisten huippututkijoiden kanssa,” kuvailee Karumo.

Tavoitteena tietokanta sarkoomien alatyyppien ligandomista

Sarkoomarahaston tukemassa tutkimuksessa Karumo analysoi ja kokoaa tietoa sarkooman alatyyppien ligandomista koottavaksi tietokantaan, jota voidaan hyödyntää tehokkaampien immuunihoitojen kehitykseen ja hoitoresistenssimekanismien tutkimiseen.

Toistaiseksi sarkoomien ligandomin suoraa kartoitusta ei ole tehty ja olemassa oleva rajallinen tieto perustuu pääasiassa sarkoomien viesti- ja rakennusohjemolekyylien DNA:n ja RNA:n määrittämiseen sekä niissä tapahtuviin muutoksiin eli mutaatioihin. Näiden perinteisten menetelmien avulla peptidiantigeenien esiintymisestä syöpäsolujen pinnalla voidaan tehdä ainoastaan ennusteita – pystymättä kuitenkaan varmistumaan, että mutaation myötä yksilöllistä neoantigeenia todella esitellään syöpäsolujen pinnalla, jossa se on immuunihoitojen saavutettavissa.

”Lisäksi hoidon kohteeksi soveltuvan peptidiantigeenin tulee pystyä käynnistämään tehokas immuunivaste syöpäkasvainta vastaan, joten tarvitsemme tutkimustemme tueksi myös luovuttajilta kerätyillä soluilla tehtäviä kokeita. Parhaassa tapauksessa sekä immuunisolut että kasvainnäyte on kerätty samalta potilaalta, minkä vuoksi teemme yhteistyötä biopankkien kanssa eri maista,” kertoo Karumo.

Arvokasta lisätietoa sarkoomatutkimukseen

Karumo uskoo tutkimushankkeen ja sen tulosten tuovan arvokkaan lisän sarkoomatutkimukseen. ”Samalla se vaikuttaa positiivisesti sarkoomapotilaiden hoitoon edistämällä tehokkaiden ja yksilöllisempien immuunihoitojen kehitystä. Väitöskirjaan tähtäävän työni mahdollistaa kaksoisroolini Valo Therapeutics Oy:ssä (ValoTx) sekä Helsingin yliopiston farmasian tiedekunnan lääketutkimusohjelmassa. ValoTx kehittää PeptiCHIPin ohella peptidiantigeeneillä pinnoitettuun onkolyyttiseen virukseen perustuvaa PeptiCRAd-immuuniterapiaa, joka on edennyt jo faasi 1:n potilaskokeisiin. Lupaavien turvallisuutta sekä alustavaa tehoa osoittavien tulosten valossa PeptiCRAdin potilaskokeita suunnitellaan laajennettavan myös kahden sarkooman alatyypin hoitoon (lähdeviite 3), ”Karumo iloitsee.

Sen lisäksi, että Karumon tutkimus lisää perusymmärrystä sarkooman erityispiirteistä, mahdollisuus vaikuttaa potilaskokeisiin asti edenneen täysin uudenlaisen lääkehoidon kehitystyöhön tekee tutkimushankkeesta hänelle erityisen merkityksellisen.

”Haluan kiittää Sarkoomarahastoa sekä potilasnäytteiden luovuttajia arvokkaasta tuestanne sarkoomien uusien hoitomuotojen tutkimukselle,” Karumo kiittelee.

Lähdeviitteet:

1. https://www.valotx.com/peptichip
2. https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/immunovirotherapy-lab
3. https://www.valotx.com/article/valo-therapeutics-announces-regulatory-approval-expand-phase-i-immuno-oncology-trial

Lue myös artikkeli apurahojen jakotilaisuudesta tammikuussa 2025.